在人体细胞里，看不见也摸不着的RNA，怎么成像、怎么操控？华东理工大学杨弋组建交叉学科团队，深耕十余年、协同攻关，为RNA 研究工具打造出“眼”和“手”，并通过“眼手合一”取得一系列系统性原创成果。其“活细胞RNA高时空分辨监测与调控方法研究”项目，新近荣获2025年度上海市自然科学奖一等奖。

获奖团队开发的RNA技术已被哈佛大学、麻省理工学院等全球400多个顶尖实验室广泛应用，各国研究者依托这些核心工具，已在《科学》《自然》等国际顶级期刊发表上百篇高水平研究成果。

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【 实时观测、精准控制“被卡脖子”】

脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）是生命体中两种最核心的核酸。而在人类基因组完整图谱被破译后，科学家发现了一个惊人事实，即人类基因组中仅有 2% 负责编码蛋白质，剩下约 98% 的序列一度用途不明，甚至被草率地称作“垃圾 DNA”。

但随着研究深入，人们终于意识到这些 “垃圾 DNA” 不但有用，而且是生命活动的重要宝藏。它们会转录产生大量非编码的 RNA，广泛参与几乎所有关键的细胞生命过程，同时与癌症、代谢疾病等众多重大疾病的发生、发展密切相关。

和蛋白质类似，细胞内的 RNA 拥有复杂的高级结构与丰富的分子互作，在特定时间、特定空间内精准分布，并存在多样的转录后修饰。正是这些特征，让 RNA 能够精准执行一系列复杂而精细的生物学功能。

然而，与成熟的蛋白质研究相比，RNA 在细胞内的时空分布、动态变化与功能机制研究却长期相对滞后。其关键瓶颈之一，便是长期缺少能在活细胞内对 RNA 进行实时观测、精准控制的核心技术。这一 “卡脖子” 难题，也成为全球 RNA 研究领域最受关注的前沿方向。

【荧光RNA打造五颜六色“洞察之眼”】

最早来源于水母中的荧光蛋白，能够实时 “照亮” 活细胞内蛋白质的动态行为，是现代生命科学里程碑式的工具，其技术突破问世后仅十余年，便斩获诺贝尔化学奖。

与天然存在的荧光蛋白不同，自然界中并没有天然的荧光 RNA。2003 年，华裔诺贝尔奖科学家钱永健首次模仿荧光蛋白发光原理，利用 RNA 适配体特异性，结合小分子染料并触发荧光增强，实现了 RNA 的荧光标记。这类 “荧光 RNA” 可与目标 RNA 融合，理论上能在活细胞内特异性标记任意 RNA 分子。但在此后十几年间，已报道的各类荧光 RNA 普遍存在荧光弱、背景高、稳定性差等缺陷，难以投入实用。

华理杨弋团队另辟蹊径，创新染料分子的设计策略，并建立RNA-染料共同定向进化方法，成功开发出Pepper 系列荧光 RNA，在国际上首次实现动物细胞内各类 RNA 的低背景原位标记与动态成像。这些荧光RNA由遗传编码生成，仅含40余个核苷酸，可特异性地结合不发光的HBC系列染料分子，从而产生青、绿、黄、橙、红等五颜六色的高亮度荧光。

该成果以封面论文发表于国际方法学顶级期刊《自然-生物技术》，被《自然-方法学》评价 “为 RNA 成像铺平道路”，真正实现了荧光 RNA 从科学概念到实用工具的关键突破，为活细胞内 RNA 的代谢与功能研究提供了革命性工具。

正如杨弋教授在接受《自然-方法学》专访时所言：“我们关于荧光 RNA 的故事，才刚刚开始”。团队仍在持续研发生物正交的新一代荧光 RNA 技术，致力于让 RNA 也能像荧光蛋白一样五彩缤纷，并且应用广泛。

【RNA代谢光遗传学技术成为“操控之手”】

然而，对于RNA研究，仅能 “看见” 远远不够，还需要一双精准可控的 “手”，去主动操控 RNA 的行为。传统化学调控手段存在作用非特异、时空精度差等局限。杨弋指出，光是最理想的分子开关，其时间精度可达毫秒级，空间精度可精准到单个细胞甚至亚细胞结构，可控性极强。

基于这一理念，团队运用光诱导蛋白同源二聚激活蛋白质活性的创新设计理念，构建出一系列的光控 DNA和RNA 结合蛋白，并基于它们成功研发LightOn/LightOff 系列光控 RNA 代谢调控系统。

这类单组分系统简洁高效，诱导倍数接近万倍，可在从细菌到活体动物的多种模式生物中，对 RNA 的生成、剪接、转运、翻译、降解等全代谢过程实现高精度时空控制。

相关成果相继发表于《自然-方法学》《自然-生物技术》等国际顶刊。尤为值得一提的是，《自然-方法学》在其标志性栏目 “The Author File（作者文档）”中，对杨弋进行独家专访并系统介绍 LightOn 系统的研发历程，这是该刊创刊以来，首次发表中国原创方法学论文，也是首次专访中国科学家。

杨弋指出，RNA 光遗传学技术具备定量、高时空特异性的优势，可有效避免治疗不足或过度治疗，非常适用于基因治疗、细胞治疗等精准医学场景。团队已利用 LightOn 系统精准控制胰岛素 mRNA 的合成与蛋白表达，成功实现Ⅰ型糖尿病小鼠的血糖稳态调控，为疾病治疗提供了全新思路。

眼手合一。荧光 RNA（眼）+ RNA 光遗传学技术（手） 两大核心技术结合，可在单细胞、亚细胞水平实现对 RNA“观测-操控” 的闭环研究，为生命科学构建起一套完整、系统的原创工具库。杨弋介绍，目前团队正与多家企业携手推进成果转化，致力于让前沿 RNA 技术真正赋能生物制造与精准医疗。

原标题：《“边看边控”活细胞RNA，全球400多家顶尖实验室使用，获上海市科技大奖》